Cuoco inició su carrera con 7 años (1992) en Quicksand: No escape, junto a Donald Sutherland y Tim Matheson. Su rol de Maureen McCormic en Growing up Brandy (1999) captó mucho la atención, al igual que en la serie Ladies man y una aparición corta en un juego de Comedy Central: Don't forget your toothbrush.
En 2004, además de su papel en 8 Simple Rules for Dating My Teenage Daughter, protagonizó unas series de la cadena NBC y algunas películas de la ABC.
En 2007 protagonizó su primera película: To Be Fat Like Me, donde interpreta a una joven atleta que no entiende el sobrepeso. Por esta razón, ella se viste de gorda y graba todo para un documental el cual hace para ganar dinero e irse a la universidad. El 8 de noviembre de ese mismo año se estrenó The Big Bang Theory, serie donde interpreta a la camarera y aspirante a actriz Penny. El personaje, vecina de los físicos Sheldon Cooper y Leonard Hofstadter, cambia radicalmente la vida de estos debido al interés amoroso que despierta en Leonard.
Ha sido la anfitriona de los Teen Choice Awards (en 2011) y presentadora de los People's Choice Awards (en 2012).
Sitios Web Oficiales de Kaley:
- Twitter: @KaleyCuoco.
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